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全球青蒿素市场被外企主导中国所占份额不到10

2018-10-12 20:03:02

作为青蒿素的发明国,中国青蒿素产业在国际市场上却是配角,市场份额不到10%,甚至不及印度。得不到国际组织的GMP认证,是中国青蒿素制剂不能走向国际大宗公立订购市场的主要原因

北京时间10月5日下午5点30分,诺贝尔委员会宣布2015年诺贝尔生理学或医学奖得主,中国中医科学院终身研究员兼首席研究员屠呦呦,与爱尔兰科学家威廉·坎贝尔、日本科学家大村智分享了该奖项。

当日,像很多人一样,逯春明的微信群组与朋友圈着实被“诺贝尔”、“青蒿素”、“屠呦呦”刷了屏。逯春明目前担任上海复星医药产业公司的总裁助理,而他此前的东家北京华方科泰医药公司,曾经与屠呦呦合作,开发了双氢青蒿素哌喹片。

屠呦呦最突出的贡献就是带领科研组创制了具有国际影响的新型抗疟药——青蒿素和双氢青蒿素。

疟疾是世界性传染病,每年感染数亿人,并导致几百万人死亡。青蒿素及其衍生物青蒿琥酯、蒿甲醚能迅速消灭人体内疟原虫,对脑疟等恶性疟疾有很好的治疗效果。据世界卫生组织统计,2000年-2013年间,全球疟疾死亡率下降了47%,约430万人免于死亡。其中,青蒿素类药物发挥了重要作用。

一位知情人士向《财经》记者透露,屠呦呦团队为申报诺贝尔奖已经努力了两年多的时间,一个月前知晓有希望问鼎。最终,曾举全国之力的青蒿素研究成就了屠呦呦。

上世纪六七十年代,中国动用数十个单位、500多名科研人员,用五年时间筛选了4万多种化合物和草药,最终屠呦呦从中筛选出青蒿,并发明用沸点只有35℃的乙醚来提取青蒿。至今,青蒿素药物是国际组织在非洲抗疟的主力军,也是当前中国被国际承认的唯一创新药物。

然而,曾经跟屠呦呦有过不少交流与合作的逯春明,对这天的意外之喜却有着别样的感受。中国的青蒿素产业在国际市场上是配角,占国际市场份额不到10%,甚至不及印度。即便是原料药出口方面,也大不如以往。

得不到国际组织的GMP认证,是中国青蒿素制剂不能走向国际大宗公立订购市场的主要原因。

原料大国的微小市场

除东非几个国家与越南有少量的青蒿种植外,有着独特地形、光照、土壤特点的中国是青蒿的主要种植国。然而,作为青蒿素的发明国,中国的青蒿素产业在国际上并没有赢得与其相匹配的地位。

目前,全球青蒿素市场被瑞士诺华集团、法国赛诺菲集团与印度的仿制药药企主导,中国的市场份额只有不到10%,甚至行业人士估计在3%到5%之间。

2012年,国内青蒿素原料产量为200吨至220吨左右,其中诺华公司的消耗量约达到50吨,印度两家公司分别消耗约40吨和30吨,这三家公司的消耗量占了国内原料产量的一半。三者均为WHO的供货商,另外有40吨左右的原料被各种渠道转销到印度。

这些原料配以辅料经一定工艺后可制成青蒿素类药物可口服、可通过肌肉注射或静脉注射,甚至可制成栓剂,使用简单便捷。

北京华方科泰制药公司市场部依据海关出口记录做出的统计显示,2014年中国青蒿素制剂出口为3000多万人份,占国际制剂市场份额的8%-10%。

国家食品药品监督管理总局数据显示,目前中国共有53条与青蒿素这一药物相关的药品批文,涉及16种产品,包括青蒿素、双氢青蒿素、青蒿琥酯、蒿甲醚等原料药,双氢青蒿素片、蒿甲醚片、注射用青蒿琥酯等制剂,共涉及24家药品生产企业。北京华方科泰制药公司总经理包军告诉《财经》记者,上述企业大部分是给境外药品公司做代工,仅有5家企业在国内拥有抗疟药青蒿素的批文。

中国是青蒿素相关药品原料药的主要出口国,一度为世界青蒿素药品生产供应了90%的原料药。最多时,国内曾有上百家企业出口青蒿素原料。

青蒿的采收季是8月份,与国际上抗疟药需求高峰不同步,这成为青蒿素原料价格常常不规律波动的重要因素。2011年,青蒿的价格曾经达到每公斤4000元,而今年仅有1200元。由于市场价格波动太大,相当一部分原料供应商相继退出市场。逯春明说:“现在是原料药价格的谷底,很少有青蒿素原料药工厂赚钱。”

一位不愿具名的药企负责人称,两个月内他将成立新的公司,彻底从青蒿素中脱离出来。“青蒿素药品利润空间太低了,如果一家公司只是生产青蒿素,没有其他项目或者产品打包生产,账是平不了的。”

从青蒿的花、叶片和茎中提取青蒿素的传统工艺,虽然对青蒿素原料的价格影响很大,但仍旧是目前获取青蒿素的主要方式。青蒿素为熔点156℃-157℃的白色针晶,分子式为C15H22O5,分子量为282,不溶于水,这些来自屠呦呦的研究测定结果,是传统提取工艺的基础。

2006年,盖茨基金会资助美国加州大学伯克利分校的研究团队,用遗传工程的方法以酵母菌生产青蒿酸,再进而用以合成青蒿素。据国际著名科学期刊《自然》报道,该技术在2013年转让给了赛诺菲。赛诺菲称,目前有能力每年用这种方法生产50吨到60吨青蒿素,能满足全球三分之一的需求量。该产品已于2014年8月上市。

不过,逯春明对这一技术在短期内实现产业化并不看好。他说,该技术在合成青蒿酸后,需要用光化学合成技术将之再合成青蒿素,这一步耗费的成本很高。“未来,化学合成也许会替代传统的青蒿素提取方法,但短期不会发生,所以青蒿与青蒿素的价格波动还会继续发生。”

两道关卡

“因青蒿素获得诺贝尔奖,最多只是对这个产业内人的心气有所提振,对中国青蒿素产业不会有实质性的影响,对国际市场格局、PIC认证都不会有实质影响。”从事青蒿素药物研发20多年的逯春明并没有一直沉浸在诺奖的兴奋之中。

逯春明口中的PIC认证,是指“国际药品监查合作计划”认证,它与WHO的PQ认证是药品制剂进入国际主流市场必经关卡。

要想进入以上国际组织的药品采购清单,必须要经过一定的GMP认证,其中最主要的就是WHO-PQ认证与PIC认证。而正是这两道关卡,卡住了中国青蒿素生产企业。

所谓GMP,是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准,要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按有关法规达到卫生质量要求。

在中国,制药企业除了要严格按照国内的GMP制度进行生产外,如果产品要出口,还要通过市场所在国医药管理部门的GMP认证,由国际机构与组织大宗采购的,要通过WHO的PQ认证。

近年来,国内药企纷纷申请FDA、欧盟EDQM、WHO的认证。2014年,中国药企通过向欧盟各成员国提出申请,共获得87张欧盟GMP证书。更多的企业在认证时未能通过,通过的药企因生产管理问题被警告,甚至“收回证书、中止进场”。

根据欧盟EDQM的公开消息,近年来在被暂停的COS证书中,中国药企占据了相当大的比例。在2008年核查过的生产现场中,中国有21%的药企不符合要求,这一数字2009年上升到35%。

药企往往会败在现场检查这一关,主要问题集中在数据不完整上,包括数据管理不充分、数据不准确、分析报告造假、记录更换内容、重抄记录、多处日期和签名不一致等。

据了解,中国青蒿素及其衍生物的药品生产行业中,只有桂林南药的注射用青蒿琥酯于2014年6月通过了WHO-PQ认证,但这只是注射剂,在抗疟市场上用量较小。片剂中,目前还没有任何一家国内药企通过认证。

抗疟药物市场是一块大蛋糕。据WHO估计,全球每年有接近2亿人感染疟疾,32亿人面临罹患疟疾的风险。这块特别的大蛋糕由公立市场把控,即由WHO与盖茨基金会、全球基金等国际机构与组织计划采购。

据逯春明估计,仅全球基金每年用于抗疟方面的预算就有20多亿美元,其中相当大一部分用于购药。

认证决定份额。2011年《望东方周刊》报道,在占总额80%以上的青蒿素公立市场上,诺华公司占50%左右,赛诺菲公司占20%左右,印度企业占20%,中国占不到10%。据业内人士透露,如今这一格局在发生变化,印度从第二集团军跃升到第一集团,市场份额上升到50%左右,升级的原因在于近几年印度的几家青蒿素药企的仿制药,都通过了WHO-PQ认证。

不能通过认证,无法进入国际组织与机构的大宗采购清单,国内的青蒿素制剂企业只好自行推销,在非洲、东南亚建立销售网点,甚至合作开建工厂,企业只需要通过非洲、东南亚国家的GMP认证即可,而这些国家的认证相对灵活一些。

曾在非洲开辟青蒿素药品市场长达十年之久的逯春明,成为名符其实的非洲专家,目前兼任中国非洲问题研究会副会长。在逯春明看来,中国青蒿素药企认证之路的艰难,有一定的历史原因。

1981年10月,在北京召开的由WHO等主办的国际青蒿素会议上,屠呦呦以首席发言人的身份作《青蒿素的化学研究》的报告,全面介绍了青蒿素在抗疟方面的作用,这引起了国际制药界的广泛关注。由于当时中国没有专利保护制度,国外药企得以大量开发。至2002年,WHO把青蒿素的衍生物列在基本药物清单中。

从1981年到2002年,本应是中国青蒿素企业走向世界的最好时机。然而,中国从1985年才开始有了第一部《药品管理法》,同年开始实行药品注册管理制度,而当时国外药企已经开始对青蒿素进行全面的研究与开发。

上世纪90年代,到中国药企考察的WHO官员目睹了药企GMP控制的不足,致使中国的青蒿素药品无缘WHO药品推荐名录。

“青蒿素从问世到推向市场,中国药企的质量管理一直到2000年前后都还没有与国际接轨。”逯春明对《财经》记者说,2011年颁布的新版GMP标准虽然理论上与国际标准接近,但实际对标准的执行还是有差距。

20年前,年轻气盛的逯春明对WHO不认可中国药企的生产与质量管理控制表示“不服气”,认为当时是国际组织故意刁难中国企业。20多年过去了,逯春明说,“即便是现在,我们距离人家的标准、企业GMP还是有一定的差距。”

作为仿制药大国,印度的青蒿素药企之所以能顺利拿到国际认证,主要在于该国药监部门对制药企业的严格监管。美国国际贸易委员会认为,印度制药业的竞争力除了会说英语的低成本研发人才,大量美国食品药品管理局认证的工厂也起到关键作用。

中国医药质量管理协会副会长孙新生接受《财经》记者采访时表示,印度借鉴美国FDA的药品监管手段,吸收美国制药行业的做法,推动本国仿制药企业加强研发、升级制备工艺。

1984年Cipla成为印度第一家拿到FDA认证的药企,之后整个行业不断跟进。至2014年拥有约550家获得美国食品药品监督管理局认证的药厂,有近200个药品进入WHO采购目录。包军告诉《财经》记者,印度的5家青蒿素相关药品的仿制药公司都已通过WHO-PQ认证,为印度青蒿素产品抢占国际市场份额奠定了基础。

中国医药企业管理协会副会长骆燮龙认为,欧盟GMP认证强调全过程的动态监管,而国内不少企业在标准对接方面观念较落后,甚至有些标准是为了应付检查的。“企业生产应坚持动态达标,而不只是在最初认证的时候满足要求。”

其实国际认证并不难,如果企业能像屠呦呦发明青蒿素一样,摒弃浮躁,按照新版GMP规范生产,坚持几年就能通过认证。昆明制药行政总监孟立透露,昆药的蒿甲醚注射液与华方科泰的有口服制剂双氢青蒿素哌喹片都已经申请了WHO-PQ认证,两者有望在半年内通过认证。

只要认证通过,中国青蒿素药品走向国际市场将不是问题。包军分析,“从市场竞争格局来看,中国凭借优势能与印度共同主导这个市场。”

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